Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC)

Abb. 1: Gesamtüberleben in der Studie COU-AA-301 unter Abirateronacetat (AAP) vs. Placebo (PP) (jeweils plus Prednison oder Prednisolon) seit der ersten Docetaxel-Dosis (modifiziert nach [2]).

Durch die Zulassung von neuen Wirkstoffen und deren sequentiellen Einsatz hat sich die Prognose beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die lange Zeit sehr schlecht war, in den letzten Jahren erheblich verbessert. So erzielte zunächst Docetaxel plus Prednison (DP) in dessen Zulassungsstudie TAX 327 ein medianes Überleben von 19,2 Monaten1. Im September 2011 wurde dann Abirateronacetet (Zytiga®) in Kombination mit Prednison/Prednisolon (AAP) für die Therapie des mCRPC zugelassen, wenn die Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist. Eine aktuelle Auswertung der Zulassungsstudie von AAP zeigt, dass sich durch den sequentiellen Einsatz von Docetaxel firstline sowie Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon secondline das mediane Überleben der Patienten, gemessen ab der ersten Docetaxelgabe (DP), auf im Median 32,6 Monate verlängerte2.

mCRPC nach Docetaxel: Neue Auswertungen zum Gesamtüberleben aus der COU-AA-301 Studie

In der explorativen Post-hoc-Analyse, die im Juni auf dem ASCO Annual Meeting 2012 vorgestellt wurde, untersuchten Goodman et al. den Überlebensvorteil unter Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon (AAP) in Abhängigkeit von der Docetaxel-Vortherapie, um dessen Robustheit zu evaluieren2. Abirateronacetat (n=797) hatte in der Studie COU-AA-301 bei mCRPC-Patienten nach Versagen von ein bis zwei Chemotherapie-Regimen inklusive Docetaxel das mediane Überleben gegenüber Placebo (n=398) (je plus Prednison/Prednisolon: AAP vs. PP) signifikant um 4,6 Monate verlängert (15,8 vs. 11,2 Monate, Hazard Ratio 0,74, p<0,0001)3.

Gemäß Goodman et al. war der signifikante Überlebensvorteil von AAP vs. PP in der Studie COU-AA-301 unabhängig vom Grund des Abbruchs der Docetaxel-Therapie und unabhängig von der Zeitspanne zwischen letzter Docetaxel- und erster Abirateronacetat-Dosis2. Eine Ausnahme bildeten Patienten, deren Docetaxel-Therapie ≤ 3 Monate gedauert hatte.

  • Patienten, bei denen zwischen letzter Docetaxel- und erster Abirateronacetat-Dosis ≤ 3 Monate gelegen hatten, überlebten im Median 15,0 (AAP) vs. 10,7 (PP) Monate (p=0,0009).
  • Waren zwischen den beiden Therapien > 3 Monate vergangen, betrug das mediane Überleben 16,1 (AAP) vs. 11,8 (PP) Monate (p=0,0036)2.Hatte die vorherige Docetaxel-Therapie ≤ 3 Monate gedauert, überlebten die Patienten im Median 14,6 (AAP) vs. 10,8 (PP) Monate (p=0,1196) – hier führen die Autoren die fehlende Signifikanz darauf zurück, dass die Gruppe der Patienten klein war. Zudem betonen sie, dass sich im Trend ebenfalls eine Überlegenheit von AAP zeigte. Bei Patienten, bei denen die vorherige Docetaxel-Therapie > 3 Monate erfolgt war, betrug das mediane Überleben 16,2 (AAP) vs. 11,2 (PP) Monate (p=0,0004)2. Patienten, die die Docetaxel-Therapie aufgrund eines Progresses abgebrochen hatten, erzielten ein medianes Überleben von 14,2 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monaten (p=0,0222). Monate erfolgt war, betrug das mediane Überleben 16,2 (AAP) vs. 11,2 (PP) Monate (p=0,0004)2. Patienten, die die Docetaxel-Therapie aufgrund eines Progresses abgebrochen hatten, erzielten ein medianes Überleben von 14,2 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monaten (p=0,0222).
  • Bei Patienten, bei denen die Behandlung aus einem anderen Grund beendet worden war (z.B. Behandlungsende oder Toxizität), betrug das mediane Überleben 17,0 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monate (p=0,0025)2.Monate erfolgt war, betrug das mediane Überleben 16,2 (AAP) vs. 11,2 (PP) Monate (p=0,0004)2. Patienten, die die Docetaxel-Therapie aufgrund eines Progresses abgebrochen hatten, erzielten ein medianes Überleben von 14,2 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monaten (p=0,0222). Bei Patienten, bei denen die Behandlung aus einem anderen Grund beendet worden war (z.B. Behandlungsende oder Toxizität), betrug das mediane Überleben 17,0 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monate (p=0,0025)2.Bei Patienten, bei denen die Behandlung aus einem anderen Grund beendet worden war (z.B. Behandlungsende oder Toxizität), betrug das mediane Überleben 17,0 (AAP) vs. 12,6 (PP) Monate (p=0,0025)2.

Der Vorteil beim Überleben blieb ebenfalls erhalten, wenn es ab der ersten oder der letzten Docetaxel-Dosis kalkuliert wurde. So lag das mediane Gesamtüberleben seit der ersten Docetaxel-Dosis, also seit Beginn der Firstlinetherapie, in der Abirateronacetat-Gruppe bei 32,6 Monaten gegenüber 27,6 Monaten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,75, p=0,0002) (Abb. 1)2.

Abb. 1: Gesamtüberleben in der Studie COU-AA-301 unter Abirateronacetat (AAP) vs. Placebo (PP) (jeweils plus Prednison oder Prednisolon) seit der ersten Docetaxel-Dosis (modifiziert nach [2]).Nach Ansicht von Goodman et al. bestätigen ihre Ergebnisse die Robustheit der finalen Gesamtüberlebensanalyse der Studie COU-AA-3012. Darüber hinaus zeigen die Daten, dass mCRPC-Patienten heute durch eine moderne Therapie – bestehend aus Docetaxel firstline und Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon secondline – die Chance haben, im Median noch weitere knapp drei Jahre zu überleben.

Über das mCRPC
Beim metastasierten Prostatakarzinom ist eine konventionelle antihormonelle Therapie der Standard, meist aus LHRH-Analoga und/oder Antiandrogenen bestehend, doch diese verliert in der Regel mit der Zeit ihre Wirksamkeit. Da die Tumorzellen in diesem – vermeintlich hormonrefaktären – Stadium hormonabhängig bleiben können, wird es heute metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) genannt4. Nach aktuellen Erkenntnissen tragen beim mCRPC mehrere Mechanismen dazu bei, dass der Androgenrezeptor trotz eines Testosteron-Serumspiegels unter der Kastrationsgrenze von < 20-50 ng/dl aktiviert wird und der Tumor daher weiterhin Androgen-abhängig wächst5,6. Zudem persistiert die Androgenproduktion unter der konventionellen antihormonellen Therapie, weil diese nur auf die Hoden abzielt, die Androgensynthese aber auch in den Nebennieren und den Tumorzellen stattfinden kann7,8.

Über COU-AA-301
In der Phase-III-Studie COU-AA-301 hatten 1.195 Patienten mit mCRPC nach Versagen von ein bis zwei Chemotherapie-Regimen, von denen zumindest eines Docetaxel-haltig sein musste, Abirateronacetat oder Placebo – jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon – erhalten (AAP vs. PP)3. AAP verlängerte gegenüber PP das Gesamtüberleben signifikant um 4,6 Monate (median 15,8 vs. 11,2 Monate, Hazard Ratio = 0,74, p<0,0001)3. Darüber hinaus schnitt AAP bei allen sekundären Endpunkten signifikant besser ab als PP (radiologisch bestätigtes progressionsfreies Überleben, Zeit bis zur PSA-Progression, PSA-Ansprechen gesamt/bestätigt, je p<0,0001)3. Zudem erzielte AAP signifikante palliative Effekte auf den Schmerz, das Auftreten von Skelett-bezogenen Ereignissen, die Fatigue und die Lebensqualität9-11.

Über Zytiga®
Zytiga® (Abirateronacetat) ist ein steroidaler Androgen-Biosynthese-Inhibitor12. Abirateron, der aktive Metabolit, unterdrückt die beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom trotz Androgenentzugstherapie persistierende Androgenproduktion in den Hoden, den Nebennieren und dem Tumorgewebe12. Die europäische EMA und die US-amerikanische FDA haben Zytiga® zugelassen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist12.

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Referenzen:
1 Berthold DR, et al. Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study. J Clin Oncol. 2012;26:242-5
2 Goodman OB, et al. Exploratory analysis of survival benefit and prior docetaxel (D) treatment in COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA) plus prednisone (P) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 4558 (Poster Discussion Session)
3 Fizazi K, et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. ECCO 2011: Abstract 7000 (Oral Presentation)
4 Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Aktuel Urol. 2011;42:95-102
5 Sharifi N et al. „Getting from here to there“-mechanisms and limitations to the activation of the androgen receptor in castration-resistant prostate cancer. J Investig Med. 2010;8:938-44
6 Dutt SS et al. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol. 2009;5:1403-13
7 Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71
8 Attard G et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009;27(23):3742-48
9 Logothetis C, et al. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-301 phase III study. J Clin Oncol. 2011;29 (Suppl): Abstract 4520 (Oral Presentation)
10 Sternberg CN, et al. Fatigue Improvement/Reduction With Abiraterone Acetate in Patients With Metastatic CRPC Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7015 (Poster)
11 Harland S, et al. Abiraterone Acetate Improves Functional Status in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7001 (Oral Presentation)
12 Aktuelle Fachinformation Zytiga®


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