Krebsforschung auf allen Gebieten

Im Angiogenese-Labor untersucht Dr. Jörg Schweppe, Mitarbeiter des Forschungsteams um Prof. Mesters, ab welcher Dosierung mögliche Nebenwirkungen des gerinnungsfördernden Proteins auftreten können.

Krebsforschung: Im Kampf gegen den Krebserkrankungen entwickelt die Forschung vielseitige Ansätze. Die klassischen Behandlungsmethoden – Operation, Strahlen- und Chemotherapie – werden ständig verbessert. Genetik, Virologie- und Stammzellenforschung, sowie Immunologie eröffnen nie dagewesene Perspektiven. Und neue Erkennungs- und Nachweismethoden in der Diagnostik machen es möglich, den Wettlauf mit der Krankheit zu gewinnen.

Tumor und Krebs

Genforschung auf dem Gebiet der AntiangiogeneseDer Ausdruck Krebs bezeichnet eine Familie von Krankheiten, bei denen es zu einem regellosen Wachstum einer Zellpopulation kommt. Diese Zellen vermehren sich aktiv und bilden schließlich eine Geschwulst, die Tumor genannt wird.

Ein Tumor kann gutartig sein; in diesem Fall braucht man ihn in der Regel nur zu entfernen, um den Patienten zu heilen. Ein bösartiger Tumor hingegen ist in der Lage, in das ihn umgebende Gewebe einzudringen und es anzugreifen. Er kann dort, wo er ausgebrochen ist, schließlich das gesamte Organ zerstören und eventuell auf benachbarte Organe übergreifen.

In bestimmten Fällen kann er sogar Metastasen freisetzen, also kleine Gruppen sich vermehrender Zellen, die sich vom ursprünglichen Tumor lösen und sich in den Blut- oder Lymphgefäßen bewegen, bevor sie sich in neuen Organen ansiedeln, die dann ihrerseits angegriffen werden.

Erbkrankheiten erforschen

genveränderte DNA-Stränge mit ihren Proteinen sind Auslöser des unkontrollierten Wachstum von KrebszellenZahlreiche Projekte im Bereich der Grundlagenforschung gehen den Krebs unter dem Gesichtspunkt der Genetik an. Dieser Ansatz entwickelt sich in rasender Geschwindigkeit, wobei die kürzliche Sequenzierung des Humangenoms einen ausschlaggebenden Schritt auf diesem Weg darstellt – einen Schritt, der schon bald die entscheidenden Schlüssel zum Verständnis des Tumorprozesses liefern dürfte.

Dies bezwecken jedenfalls die Arbeiten, die unter Leitung von Lauri Aaltonen von der Universität Helsinki durchgeführt werden. Aaltonen koordiniert die Forschung mehrerer europäischer Teams über das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS), eine Erbkrankheit, die sich durch unregelmäßige Pigmentflecke vornehmlich in der Gesichtsmitte, vor allem aber durch eine erhebliche Prädisposition für das sporadische Auftreten von Tumoren äußert. Dank dieser Arbeiten konnte das Gen (namens LKB1) identifiziert werden, dessen Änderung für das PJS verantwortlich ist – eine Entdeckung, die für die Grundlagenforschung von größter Bedeutung sein könnte.

„LKB1 und das Protein, dessen Synthese es steuert, spielen offensichtlich eine Schlüsselrolle beim Auftreten einer ganzen Familie sehr unterschiedlicher Krebserkrankungen (Darm, Brust, Gebärmutter usw.)“, erklärt Lauri Aaltonen. „Es wäre nicht das erste Mal, dass eine sehr seltene Erbkrankheit Aufschluss gibt über weit häufigere Leiden.“

Einem anderen Labor in Helsinki ist es darüber hinaus gelungen, einen Stamm transgener Mäuse (Knock-out-Mäuse) zu züchten, bei denen dieses Gen zerstört wurde. Wenn die kleinen Nager die in sie gesetzten Erwartungen erfüllen, ist mit zahlreichen neuen Informationen zu rechnen.

Untersuchung der Zellsignalwege

Beispiel einer Inhibition von fremden Genmaterial über die ZellsignalwegeJean-Marie Blanchard (Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier – Frankreich) und seine Mitarbeiter, ebenfalls am grundlegenden Krebsprozess interessiert, haben sich für eine andere Angriffsstrategie entschieden. Sie sehen Krebs in erster Linie als Erkrankung der Zellsignale.

Die Zellen erhalten ständig äußerst vielfältige chemische Botschaften, die ihnen die Bedürfnisse des Organismus melden. Dieser kann ihnen beispielsweise befehlen, sich zu teilen oder in einen bestimmten Typ zu differenzieren, um durch Verschleiß oder Verletzungen bedingte Verluste auszugleichen. Andererseits kann er sie auch anweisen, ihre Aktivität zu drosseln, wenn sie unnötig sind, oder ihnen Signale schicken, die sie auffordern, sich selbst zu zerstören. Letzteres Phänomen – der programmierte Zelltod bzw. die Apoptose – wurde vor weniger als fünf Jahren entdeckt und ist Gegenstand intensiver Forschungen. Ihm kommt augenscheinlich eine entscheidende strategische Bedeutung zu: Wenn Zellen ein für den Organismus gefährliches Verhalten an den Tag legen und seiner Kontrolle entgleiten, besteht seine normale Reaktion darin, ihre Selbstzerstörung auszulösen. Aber diese Reaktion bleibt im Fall von Krebszellen vollkommen wirkungslos.

„Wir haben die Vorgehensweise eines bestimmten Moleküls der Zellsignalisierung untersucht“, erklärt Jean-Marie Blanchard, „und zwar des TGF b. Es gehört zur Familie der Wachstumsfaktoren und stellt eine Art Bremse für die Zellvermehrung dar.

Dieses Molekül hat zwei wichtige Funktionen:

Es verlangsamt den Zellzyklus im Laufe der Entwicklung des Embryos und synchronisiert dadurch das Wachstum der verschiedenen Gewebe und Organe – es sorgt gewissermaßen dafür, dass die Schnellentwickler auf die Nachzügler warten. Darüber hinaus wirkt es, durch den programmierten Zelltod, an der normalen Beseitigung bestimmter Gewebe mit. Aber die Krebszellen schaffen es, sich der Wirkung des TGF b zu entziehen. Wenn wir erst einmal verstanden haben, wie sie das anstellen, können wir Wege suchen, diese Funktionsstörung zu korrigieren.“

Immunologie

Killer T-Zellen greifen gezielt genetisch mutierte Zellen an und zerstören diese.Auch in der Immunologie wurden in den letzten Jahren die spektakulärsten Erfolge erzielt. Das Wissen über die vielen Zellen, die unser Abwehrsystem bilden, ihre Rolle und insbesondere die Hunderte von Molekülen, die sie benutzen, um zu kommunizieren, Krankheitserreger aufzuspüren und auf sie einzuwirken, wächst unaufhaltsam. Diese Fortschritte haben sich in zahlreichen Anwendungen im Bereich der Krebsbekämpfung niedergeschlagen. Einige davon werden zwar schon seit mehreren Jahren umfassend eingesetzt, aber die meisten befinden sich noch im Versuchsstadium.

Was genau ist unter dieser „Immuntherapie“ zu verstehen?

Im Gegensatz zur landläufigen Meinung verteidigt das Immunsystem den Organismus nicht nur gegen Eindringlinge von außen, etwa Bakterien und Viren, sondern ist außerdem in der Lage, Tumorzellen aufzuspüren, da diese mutiert und so ihren molekularen „Personalausweis“ verändert haben. Dennoch gibt es Situationen, wo die für unseren Schutz zuständigen weißen Blutkörperchen Schwierigkeiten haben, die Feinde zu erkennen und zu zerstören, und in einem solchen Fall muss man ihnen helfen, ihre natürliche Aufgabe zu erfüllen.

Eine der vielversprechendsten Strategien läuft in zwei Phasen ab. Zunächst wird den weißen Blutkörperchen „beigebracht“, die kranken Zellen zu erkennen, indem man sie mit einer mittels Operation entnommenen Probe des Tumors in Kontakt bringt. Gewissermaßen geht es also darum, den Patienten gegen seinen eigenen Tumor zu „impfen“. Anschließend werden diese Blutkörperchen außerhalb des Organismus aktiviert (das heißt aggressiv gemacht) und dem Patienten dann wieder injiziert. Wenn sie in ausreichender Menge vorhanden und die vorigen Etappen korrekt abgelaufen sind, übernehmen die Lymphozyten nun die Zerstörung der Krebszellen.

Dieses Verfahren, dessen Entwicklung zweifellos noch mehrere Jahre dauern wird, besitzt einen erheblichen Vorteil: Theoretisch müsste es möglich sein, damit auch eventuelle Krebszellen zu vernichten, die sich im Organismus des Kranken zerstreut haben. Tatsächlich ist heute bekannt, dass bösartige Tumore zur Bildung von Metastasen neigen, die jedoch die biologischen Eigenschaften des ursprünglichen Tumors behalten. Ein Melanom, das in Richtung Leber streut, bewahrt folglich seine „Identität“ und erlaubt (ebenfalls theoretisch) so den „trainierten“ und aktivierten weißen Blutkörperchen, es zu zerstören.

Mehrere europäische Labors (insbesondere die rund um das Projekt Inducible melanoma model) arbeiten insbesondere an der Entwicklung transgener Mäuse, die „menschliche“ Tumore exprimieren, um deren Eigenschaften zu untersuchen.

Andere Strategien beruhen auch auf einer Stimulierung des Immunsystems. So wurde entdeckt, dass der berühmte Impfstoff gegen Tuberkulose, BCG, gegen Blasenkrebs wirkt. Direkt in das kranke Organ injiziert, löst er eine Entzündung (d. h. eine Mobilisierung der natürlichen Abwehrkräfte) aus, die zum Rückgang des Tumors beiträgt. Signalstoffe des Immunsystems (wie die Interleukine 2 und die Interferone) werden im Übrigen hauptsächlich zur Behandlung von Melanomen und Nierenkrebs eingesetzt.

Früherkennung von Krebs

Ein Beispiel der Krebs- Früherkennung ist die HPV-Testung (HPV ist ein Virus, der bei Frauen Gebärmutterhalskrebs auslösen kann.Auch auf dem Gebiet der nicht-invasiven Früherkennung wird intensiv geforscht. Viele Krebserkrankungen lassen sich derzeit nur durch eine Biopsie – die Entnahme und Untersuchung einer Gewebeprobe – sicher diagnostizieren. Dies ist jedoch nur möglich, wenn bereits eine verdächtige Zone festgestellt und lokalisiert wurde, was zahlreiche Probleme aufwirft.

Daher suchen die Wissenschaftler nach molekularen Krebs-Markerstoffen, nach Molekülen also, die mit dem jeweiligen Krebs verbunden sind und durch eine einfache Blutprobe erkannt werden könnten. Diese nicht-invasive Methode würde dem Patienten unangenehme Eingriffe ersparen und gleichzeitig die für eine Diagnose erforderliche Zeit erheblich verkürzen (da diese Markerstoffe a priori schon zu Beginn des Tumorprozesses vorhanden sind).

Besonders weit fortgeschritten sind die Arbeiten auf diesem Gebiet im Hinblick auf Prostatakrebs, da die PSA-Enzyme – ein untrüglicher Beweis für das Vorhandensein der Krankheit – schon seit langem identifiziert sind. Bei den europäischen Bemühungen ging es vor allem darum, die auf unserem Kontinent angewendeten Erkennungsmethoden zu vereinheitlichen. Aber auch Blasen-, Darm- und Brustkrebs werden weiter erforscht.

Operation und Strahlentherapie

Moderne Strahlentherapie mittels OnkoRayAuch die klassischen Strategien, die Operation und die Bestrahlung, werden dank neuer Erkenntnisse ständig verbessert. Nach und nach verwirklichen sich die Aussichten auf eine technisch unterstützte, weit präzisere und systematischere Chirurgie. Die medizinischen Bildgebungsverfahren entwickeln sich seit mehreren Jahren sehr rasch – und eröffnen auch im Hinblick auf die Früherkennung enorme Möglichkeiten.

Schon bald müsste es praktischen Ärzten möglich sein, sich durch solche Bildgebungsverfahren unterstützen zu lassen, wie die Ergebnisse eines von fünf europäischen Labors durchgeführten und von der Union geförderten Forschungsprojekts über Brustkrebs zeigen. „Wir haben eine durch Magnetresonanzbild (MRI) gestützte Operationstechnik entwickelt“, erklärt Projektkoordinatorin Sylvia Heywang-Kobrunner von der Universität Halle. „Mithilfe des MRI-Verfahrens, das auf dem Fluss des Blutkreislaufs beruht, ist es möglich, verdächtige Zonen von teils weniger als 1 cm Durchmesser aufzuspüren. Die anderen Methoden sind weit weniger empfindlich. Aber diese Läsionen sind nicht zwangsläufig krebsartig; dies lässt sich nur durch die Entnahme einer Gewebeprobe feststellen. Unsere Methode erlaubt, eine Nadel exakt in die betreffende Zone einzuführen und ihren Inhalt abzusaugen – ihn also zu analysieren und sogar vollkommen zu beseitigen, jedenfalls bis zu einem Durchmesser von 3 cm, und das mit einer einfachen lokalen Betäubung.“

Im Laufe von dreieinhalb Jahren haben die Forscher über 500 Läsionen (etwa 25 % davon bösartig) untersucht und die Effizienz ihrer Methode unter Beweis gestellt. „Diese Technik hat viele Vorteile“, betont die Forscherin. „Die Brust wird besser erhalten, die Ränder rund um den Tumor sind sauberer, und außerdem werden so Resttumore vermieden.“

Neuerungen der Molekulartechnik

Das Deutsche Krebsforschungszentrum - dkfz - in HeidelbergEin von Giulio Superti-Furga geleitetes Team des European Molecular Biology Laboratory (EMBL – Heidelberg, D) gab die Entdeckung eines Molekularmechanismus bekannt, der mehrere Formen letaler Leukämie auslöst. Seit einigen Jahren weiß man, dass diese Krankheiten durch einen Gendefekt verursacht werden, der das Protein Abl betrifft. Diesem kommt bei der Übertragung der Proteininformationen innerhalb der Zelle, insbesondere im Hinblick auf die Zellteilung, eine sehr bedeutsame Rolle zu. Das defiziente Abl ist mit einem Stromschalter vergleichbar, der sich nicht mehr umlegen lässt und den Zellen ununterbrochen Signale zur Auslösung ihrer Teilung – und damit zu einer krebsartigen Zellproliferation – übermittelt.

Im Labor ist es den Forschern gelungen, gewissermaßen die interne Struktur der „künstlichen“ Versionen des normalen Proteins aufzuzeigen, indem sie ihnen bestimmte Bestandteile entzogen und ihre Fähigkeit beobachteten, das Zellteilungssignal zu steuern. Dabei entdeckten sie, dass die „Schalter-Funktion“ des Proteinmoleküls Abl (wenn es fähig ist, den Befehl zur Einstellung der Teilung zu geben) vom Vorhandensein einer „Dachstruktur“ abhängt, die die verschiedenen Teile des Moleküls zusammenhält, und der Schalter ohne diese Struktur in offener Position blockiert wird.
Diese Entdeckung eines mechanischen Modells, das die Ursache des Gendefekts des Abl bei bestimmten Personen erklärt, ist eine Premiere. Sie macht den Weg frei für die Suche nach molekulartechnischen Lösungen, mit deren Hilfe sich das Fehlen dieser Dachstruktur „reparieren“ lässt.

Pressemitteilung: Europäische Union – Forschung, Giulio Superti-Furga,Heidelberg, Detlef Höwing


Krebszeitung

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