Forscherinnen der LMU nehmen zwei Krebsgene bei familiär gehäuftem Darmkrebs genauer unter die Lupe

Das Gen MLH1 wird mit Next-Generation Sequencing komplett analysiert. Nicht nur die vertikalen Balken des Gens (Exons), sondern auch die „Leerzeilen“ des Bauplans (Introns und Promotor) gehören dazu.

Das Gen MLH1 wird mit Next-Generation Sequencing komplett analysiert. Nicht nur die vertikalen Balken des Gens (Exons), sondern auch die „Leerzeilen“ des Bauplans (Introns und Promotor) gehören dazu.Einige Gene für erblichen Darmkrebs sind bekannt, aber nicht bei allen Patienten mit Hinweis auf diese erbliche Belastung kann die Ursache in den Genen gefunden werden. Eine neue Methode der Sequenzierung soll daher an 30 Patienten mit familiär gehäuftem Darmkrebs im Erbgut angewandt werden. Dabei stehen bei Professor Elke Holinski-Feder und Dr. Monika Morak von der LMU nicht nur die bisher als relevant betrachteten drei Prozent des Gens im Fokus, sondern der gesamte Genbereich, um weitere mögliche Fehlerursachen zu finden. Die Information eines erhöhten Risikos hilft Betroffenen und ihren Angehörigen, da sie in diesem Fall geeignete Vorsorgemaßnahmen treffen können.

Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland und dessen Erforschung daher von großer Relevanz. Von jährlich rund 73.000 Neuerkrankungen an Dickdarmkrebs sind etwa 3 Prozent erblich. Aufgrund veränderter Erbanlagen haben diese Menschen ein erhöhtes Tumorrisiko, auch schon in jüngeren Jahren. Die Ursache für das erhöhte Dickdarmkrebs-Risiko bei erblichem Darmkrebs („Lynch-Syndrom“) liegt in krankheitsverursachenden Veränderungen von Reparatur-Genen (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2). Im Tumorgewebe zeigen sich Hinweise auf diesen Gendefekt auch mit Färbetechniken. Allerdings konnten in 30 Darmkrebs-Patienten mit Verdacht auf Erblichkeit in den bisher untersuchten Regionen der Gene MLH1 bzw. PMS2 noch keine Veränderungen gefunden werden, obwohl die Ergebnisse der Tumoruntersuchungen auf einen Defekt in diesen Genen hinweisen.

Bei Genanalysen werden allgemein nur die wichtigen, aussagekräftigen Teile mit Inhalt (Exons) analysiert, die etwa nur drei Prozent der Gensequenz ausmachen. Während den „Leerzeilen“ des Bauplans bisher kaum Bedeutung zugemessen wurde, konnte nun gezeigt werden, dass auch dort Veränderungen zu einem Gendefekt führen können: Veränderte Leerzeilen zu Beginn des Bauplans (Promotor) können das Erstellen des Bauplans durch Stilllegung des Gens blockieren (Regulation), während Veränderungen in dazwischenliegenden Leerzeilen des Bauplans (Introns) das Zusammenschneiden des Bauplans stören und beispielsweise zusätzliche Informationen einfügen oder wichtige Bauplanteile überspringen können (Spleißveränderungen). Da diese Leerzeilen einen Anteil von etwa 97 Prozent am Gen haben, bedeutet eine komplette Genanalyse einen arbeitsintensiven und großen finanziellen Aufwand, der jedoch mit einer neuen Methode des Next-Generation Sequencings machbar wird.

An 30 Patienten mit klinisch eindeutigen Hinweisen auf erblichen Darmkrebs, bei denen in Mutationsanalysen bisher keine Veränderung gefunden werden konnte, soll nun mit dieser neuen Methode der Sequenzierung die gesamte Sequenz der Darmkrebs-verursachenden Gene MLH1 bzw. PMS2 nochmals komplett untersucht werden. Findet man bei diesen Patienten die Ursache, können in einem engmaschigen Früherkennungsprogramm Tumor-Vorstufen vorsorglich entfernt und Risikopersonen in der Familie rechtzeitig über ihr Risiko informiert werden. Eine prädiktive Diagnostik gibt Aufschluss darüber, ob sie die krankheitsverursachende Mutation geerbt haben oder nicht. Zudem soll der Einsatz der Next-Generation Sequencing-Methode anhand von MLH1 und PMS2 zeigen, ob Veränderungen in ihren Zwischenräumen zu einem Defekt der Gene führen und eine komplette Analyse dann auch auf die anderen Gene ausgeweitet werden soll. Das Ziel ist, neue Mechanismen für Gendefekte in Patienten mit Verdacht auf erblichen Darmkrebs zu finden.

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit rund 140.000 Euro. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Kontakt (Projektleitung):
Prof. Dr. med. Dipl. chem. Elke Holinski-Feder und Dr. rer. nat. Dipl. Biol. Monika Morak,
Klinikum der Universität München
Telefonnummer: +49(0)89 5160-7594,
E-Mail: elke.holinski-feder@med.uni- muenchen.de,
monika.morak@med.uni-muenchen.de


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